2077de gerçekleşen büyük bir nükleer savaşın ardından, insanlığın bir kısmı Vault adı verilen yeraltı sığınaklarına sığınır. 219 yıl sonra, 2296da, Vault 33ün sakinlerinden genç bir kadın olan Lucy MacLean, kaçırılan babasını bulmak için sığınağını terk eder ve yeryüzünün tehlikelerle dolu dünyasına adım atar. Yolculuğu sırasında, Çelik Kardeşliğinin bir üyesi olan Maximus ve Ghoul olarak bilinen ödül avcısı Cooper Howard ile yolları kesişir. Bu karakterlerin her biri, kendi geçmişleri ve hedefleri doğrultusunda hareket ederken, kıyamet sonrası dünyanın karmaşık ve tehlikeli yapısını keşfederler.
